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警惕吗替麦考酚酯的生殖毒性


发布者:麻将游戏 日期:2020-08-30 01:36


  2007年10月,罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息,警告妊娠期间使用吗替麦考酚酯(商品名:骁悉)可能增加流产和先天畸形的风险,强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗替麦考酚酯的妊娠期用药分类也因此从C类(不能排除对胎儿产生伤害的风险)改变为D类(存在对胎儿产生风险的证据)。

  国家药品不良反应监测中心一直对吗替麦考酚酯的安全性问题保持关注,及时跟踪国外最新研究和报道,并在国家食品药品监督管理局网站()、中心网站()等载体上报道了相关信息,同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚未收到与吗替麦考酚酯相关的生殖毒性报告,但为使广大医务人员和患者及时了解吗替麦考酚酯的使用风险,保障临床用药安全,国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

  吗替麦考酚酯(又名霉酚酸酯)是一种免疫抑制剂,1997年在我国获准上市,有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应,常与其他免疫抑制剂,如环孢素A、他克莫司、等同时使用。

  吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速,在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成,并可选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。

  罗氏公司称,根据美国全国移植后妊娠登记处(NTPR)的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据,在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险,特别是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂),以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。

  2006年12月,NTPR公布了前瞻性研究数据,24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯治疗期间共报告了33次妊娠,其中15次自然流产(45%),其余18次产下活婴。在这18个婴儿中,有4个出现了结构畸形(22%)。

  罗氏公司回顾了1995年至2007年药品上市后不良事件监测数据,在77名妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的妇女中,25名发生自然流产,14名的婴儿或胎儿出现畸形,其中有6个耳部畸形。

  在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。罗氏公司在开发吗替麦考酚酯过程中进行的动物生殖毒性研究表明,即使未发生母体毒性,胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算,雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中,发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中,发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。

  截至2008年6月10日,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中,有关吗替麦考酚酯的病例报告共365例。主要不良反应表现为:腹泻、腹痛、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应;白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。无流产、胎儿或新生儿畸形病例。

  1995年至2008年3月,世界卫生组织药品不良反应数据库中,有关吗替麦考酚酯的不良反应报告2613例,涉及不良反应7597例次。不良反应表现为胎儿异常的有45例次,其中死胎(包括流产)23例次、畸形15例次(涉及多个器官系统),其他异常7例次。

  鉴于吗替麦考酚酯的生殖毒性,建议医生在为育龄女性患者处方吗替麦考酚酯前,一定要排除患者妊娠的可能。应告知患者与吗替麦考酚酯相关的流产和致畸风险,要求患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前、治疗期间以及中止治疗后6周内都必须采取有效的避孕措施。医生应与患者商讨避孕方法,告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度,理论上可能降低避孕药的有效性,因此最好同时采取两种避孕措施。

  患者应积极配合医生提出的孕检要求,认真阅读说明书中有关产品风险的提示信息。计划怀孕的妇女,应就使用吗替麦考酚酯的利弊问题咨询医生。

  药品生产企业应加强药品上市后的监测工作,及时报送不良反应报告,并将药品的风险信息有效地传递给医护人员和患者。


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